Specific rearrangements and new molecular markers in acute myeloid leukemiastudy of MYBL2 genetic alterations and its involvement in leukemogenesis

Resumo

La leucemia mieloide aguda (LMA) es una neoplasia hematológica muy heterogénea de origen clonal que se caracteriza por la proliferación en la médula ósea de células blásticas anormales de estirpe mieloide. La determinación de las alteraciones cromosómicas en el momento del diagnóstico se considera uno de los factores pronóstico más importante en la LMA, sin embargo, aproximadamente un 40 % no presenta ninguna alteración cromosómica al diagnóstico. Con mayor importancia en estos casos, es necesario el estudio de nuevos marcadores moleculares que permitan establecer grupos pronóstico y nuevas estrategias terapéuticas. En los últimos años, diversos estudios sugieren que la desregulación del gen del factor de transcripción MYBL2 podría asociarse con el desarrollo de leucemia. La presente tesis se centra en la optimización de métodos para la caracterización molecular de reordenamientos específicos de LMA, así como en el estudio de las alteraciones moleculares del gen MYBL2 y del papel que desempeña en el mecanismo de leucemogénesis. Para ello, se describe un nuevo método de RT–PCR en tiempo real para la detección simultánea de 15 reordenamientos específicos de LMA, de interés para el diagnóstico, pronóstico y monitorización. Por otro lado, se describe la caracterización de alteraciones genéticas en MYBL2 que podrían asociarse con el riesgo de LMA. Además, mediante estudios funcionales y métodos moleculares de alto rendimiento se han identificado alteraciones en el desarrollo de células progenitoras hematopoyéticas y en la expresión de sus genes, causadas por la expresión aberrante de MYBL2. Estos hallazgos podrían contribuir a elucidar nuevos mecanismos de leucemogénesis y al conocimiento de nuevas dianas terapéuticas para el tratamiento de la LMA en el futuro.