Efectos del envejecimiento y el estrés oxidativo sobre la neurogénesis adulta en un modelo murino de senescencia acelerada

Resumen

El estudio exhaustivo de los mecanismos moleculares subyacentes a la disminución de la función de las células madre neurales (NSC) durante el envejecimiento, será fundamental en su futura aplicación terapéutica. El incremento en los niveles de estrés oxidativo, propio del proceso de envejecimiento, se ha postulado como una de las causas de daño en la función celular durante la senectud. Por otra parte, la cepa murina de envejecimiento acelerado SAMP8 (senescence-accelerated mouse prone), en la cual se ha descrito niveles elevados de estrés oxidativo, se considera un modelo válido para la investigación biogerontológica en el sistema nervioso central. A pesar del interés que ha suscitado la cepa SAMP8 en el campo del envejecimiento, solamente unos pocos trabajos, de reciente publicación, analizan el comportamiento de las NSC en los nichos del cerebro adulto de estos ratones. Además, debido al incremento de la esperanza de vida, el estudio del envejecimiento con fines terapéuticos, suscita gran interés económico y social. Pese a la descripción de múltiples mecanismos asociados a la pérdida de función de las NSC en el envejecimiento no patológico, estos son vagamente entendidos y todavía se desconoce con precisión las causas moleculares responsables. El presente trabajo de tesis doctoral se centra en el estudio de los efectos del envejecimiento y el estrés oxidativo sobre las propiedades de las NSC de la zona subependimaria (SEZ), mediante el uso de la cepa de ratones SAMP8; así como de los mecanismos moleculares implicados. El conjunto de resultados mostrados en el presente trabajo, indica que el comportamiento de las NSC de la SEZ de los ratones SAMP8 se debe a diversas causas. El análisis de las poblaciones de la SEZ, en los ratones SAMP8, nos indicó un incremento del número de NSC y de su estado proliferativo, así como su posicionamiento anómalo en el nicho. Pese a la hiperproliferación observada, describimos una viabilidad reducida de su progenie que impide la existencia de efectos netos en neurogénesis. Además observamos un agotamiento de la población de NSC. Según planteamos, esta proliferación exacerbada inicial es causada por el incremento del estrés oxidativo. A su vez, tanto la hiperproliferación como un aumento en los niveles de acetilación parecen ser la causa de su posicionamiento anómalo en el nicho. Nuestros resultados sugieren que el subsecuente agotamiento de las NSC se debe al incremento en la senescencia celular, que podría ser debido tanto a la activación de la respuesta a daño en el DNA (DDR) (como consecuencia del daño en macromoléculas) como de la vía p19-p53 (como consecuencia de una desrepresión epigenética del locus Ink4a/Arf). Además, planteamos que la activación de la vía p19-p53 podría estar detrás del proceso de diferenciación terminal de las NSC en astrocitos no neurogénicos. Las similitudes entre las alteraciones observadas en este complejo modelo y las descritas en el envejecimiento fisiológico, hacen de esta cepa un sistema adecuado para el estudio de los mecanismos implicados en el agotamiento de las NSC in vivo. La implicación de moléculas concretas, como p19, en el proceso de envejecimiento en las NSC, sugiere la posibilidad de un tratamiento farmacológico, preventivo de la disfunción neurogénica asociada con la edad.