Inhibición de complejos cdk/ciclina en modelos celulares de patología

Resumen

La proliferación celular descontrolada es el resultado de diversos mecanismos que conducen a un proceso patológico. Uno de ellos, es el desarrollo de aberraciones en cualquier punto de la maquinaria molecular que gobierna el ciclo celular y otro es la desregulación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Los tratamientos tumorales convencionales han mejorado sin duda durante las últimas décadas, pero sigue siendo necesaria la búsqueda de nuevas estrategias terapéuticas. Las nuevas terapias están dirigiéndose hacia la inhibición simultanea de rutas proximales, puede favorecer la efectividad de los tratamientos antitumorales. En este trabajo de tesis presentamos los estudios realizados, utilizando un inhibidor ATP-no competitivo de complejos CDK/ciclina (TAT-NBI1), para el tratamiento de dos procesos patológicos en los que el papel de los inhibidores CDK/ciclina puede ser relevante. En primer lugar, caracterizamos su acción y estudiamos el uso de este inhibidor en combinación con inhibidores de EGFR para el tratamiento de líneas tumorales de mama resistentes. Los resultados obtenidos muestran que el cotratamiento con TAT-NBI1/erl en condiciones subletales tiene un efecto sinérgico sobre diferentes líneas celulares resistentes a erlotinib, induciendo la supresión de crecimiento y la inducción de apoptosis. En la línea celular de cáncer de mama MDA-MB-468, induce estrés genotóxico que cursa con activación de caspasa-8, posiblementemediada por el ripoptosoma o la activación del receptor del factor de necrosis tumoral. Finalmente, la inhibición de otra ruta proximal, implicada en metabolismo con glicolisis, que su desregulación, se ha asociado a diversas patologías y en especial, la enzima gliceraldehido 3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH) ha cobrado un elevado interés como posible diana terapéutica en cáncer. En este estudio, a partir de la evaluación de una quimioteca se han identificado dos compuestos que, de forma selectiva frente a enzimas similares, inhiben la enzima GAPDH. Estos compuestos se pueden considerar cabeza de serie para un futuro desarrollo en programas de química médica en aras de mejora de actividad y propiedades farmacológicas. Por otra parte la inhibición de CDKs puede encontrar aplicación en determinados estados patológicos en los que existe un exceso, no deseado de muerte celular. En estos casos la administración de inhibidores de CDKs puede permitir la parada del ciclo celular y facilitar así la reparación del daño acumulado evitando la muerte celular no deseada. Asi, en segundo lugar, se estudio su papel en el tratamiento del daño asociado a procesos de isquemia renal. Los resultados obtenidos muestra, que el tratamiento con TAT-NBI1 en células de túbulo renal sometidas a un proceso de I/R, tiene un efecto antiapoptótico, que se traduce en un aumento en la supervivencia y viabilidad celular. Demostrando la implicación del complejo CDK5/ciclina I en el mecanismo molecular.