Absorción gastrointestinal de la nevirapina en la rata y potenciales interacciones farmacocinéticas con fármacos antidepresivos

Resumen

En la actualidad, el síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA) es una enfermedad incurable. Sin embargo, el uso de una adecuada terapia antirretroviral reduce la morbilidad y la mortalidad relacionadas con esta enfermedad y permite retrasar su progresión clínica. El tratamiento de elección consiste en la combinación de, al menos, tres fármacos antirretrovirales, estando presente en muchas de estas combinaciones la nevirapina (NVP), un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa del virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1). En los pacientes VIH-positivos, la depresión es una de las comorbilidades psicosociales más comunes, presentando una prevalencia del 20-45 %. En este trabajo se han realizado dos tipos de estudios: ensayos in vivo, en los que se han utilizado ratas como animal de experimentación, y ensayos in vitro, realizados con microsomas hepáticos de rata y de humanos. En los ensayos in vivo se estudió la farmacocinética, la biodisponibilidad oral y subcutánea, y la absorción de la NVP en diferentes segmentos del tracto gastrointestinal de la rata. Asimismo, se estudió la posible interacción farmacocinética entre NVP y el antidepresivo tricíclico nortripilina (NT). Los ensayos in vivo mostraron que los procesos de distribución y absorción de la NVP en ratas y en humanos siguen pautas similares. El volumen de distribución obtenido en ratas (1,6-1,8 L/Kg) fue ligeramente superior al valor descrito en humanos (1,21 L/Kg) y la biodisponibilidad de la NVP administrada por vía oral y por vía subcutánea fue, en ambos casos, del 91 %, prácticamente igual a la biodisponibilidad oral descrita en humanos (91-93 %). La velocidad de absorción de la NVP siguió el orden duodeno > íleon > colon > estómago, de forma semejante a lo descrito en humanos. Estos resultados indican que la rata constituye un animal de laboratorio adecuado para efectuar estudios farmacocinéticos y biofarmacéuticos con distintas formas farmacéuticas de NVP con una elevada probabilidad de que los resultados obtenidos sean extrapolables a la especie humana. En los estudios realizados con tramos intestinales se observó que la presencia de bilis favorece la absorción de la NVP en el duodeno. La coadministración de NVP y NT dio lugar a concentraciones plasmáticas de NVP significativamente mayores que las obtenidas en el grupo control (animales administrados solo con NVP), obteniéndose concentraciones plasmáticas máximas 2-5 veces mayores y un aclaramiento 7 veces menor. Sin embargo, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los parámetros farmacocinéticos de NT obtenidos en ausencia y presencia de NVP. En los ensayos in vitro se estudió la inhibición del metabolismo de la NVP por la NT en microsomas de rata y humanos. Además, se determinó la posible interacción de la NVP con otros fármacos antidepresivos pertenecientes al grupo de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. Los resultados obtenidos en los ensayos in vitro mostraron una inhibición del metabolismo hepático de la NVP por la NT de tipo competitivo y tiempo-dependiente, siendo la inhibición más intensa en los microsomas de rata que en los de humanos. Al comparar el efecto inhibidor de la NT con otros fármacos antidepresivos se observó que la NT posee una potencia inhibitoria similar a la fluoxetina (valores de IC50: 3,37 y 3,88 µM, respectivamente) y superior a la de sertralina y fluvoxamina (valores de IC50: 38,09 y 16,15 µM, respectivamente). Se precisan estudios in vivo en humanos para evaluar la relevancia clínica de la interacción detectada en ratas entre NVP y NT.