Determinación de las concentraciones de óxido nítrico exhalado en pacientes con tos crónicaUtilidad para identificar la respuesta favorable al tratamiento con esteroides inhalados y relación con la respuesta bronquial a agonistas broncoconstrictores directos e indirectos

Resumen

Las principales causas de tos crónica en pacientes no fumadores, que no toman IECAs y sin infecciones de la vía respiratoria superior son el asma bronquial (en su versión clásica y tos equivalente de asma), el reflujo gastroesofágico (que puede ocurrir sin manifestaciones digestivas), el síndrome de la tos de vía respiratoria superior (anteriormente conocido como goteo retronasal) y la bronquitis eosinofílica (que se caracteriza por inflamación bronquial eosinofílica sin obstrucción variable al flujo aéreo ni hiperrespuesta bronquial). Algunas de estas patologías, se relacionan con la presencia de inflamación de la vía aérea superior y/o inferior de predominio eosinofílico. Para el diagnóstico de tos crónica se utilizan criterios clínicos, exploraciones complementarias para descartar las principales causas de tos y la evaluación de la respuesta al tratamiento. Los tratamientos se introducen de forma escalonada y se asocian en el caso de encontrar respuesta parcial a los mismos. Teniendo en cuenta la exquisita sensibilidad de la inflamación eosinofílica a los efectos beneficiosos de los esteroides inhalados, parece lógico postular que los pacientes con tos crónica e inflamación bronquial eosinofílica pudieran responder al tratamiento con esteroides inhalados, independientemente de la causa de la tos. Por otra parte, se ha demostrado una correlación significativa entre la intensidad de la inflamación bronquial eosinofílica y los valores de óxido nítrico exhalado, tanto en los pacientes con asma como en los individuos con rinitis alérgica. En consecuencia, se ha postulado que la presencia de concentraciones elevadas de óxido nítrico en aire exhalado estaría identificando indirectamente la presencia de inflamación eosinofílica. Objetivos: El objetivo principal de este estudio fue evaluar la utilidad de la determinación de las concentraciones de ENO para identificar a aquellos pacientes con tos crónica que responderían favorablemente al tratamiento con esteroides inhalados. Como objetivos secundarios se planteó determinar la utilidad de la determinación de la presencia de hiperrespuesta bronquial a metacolina y AMP para identificar a los pacientes que responderían favorablemente al tratamiento con esteroides inhalados y además determinar la prevalencia de hiperrespuesta bronquial a AMP en pacientes con tos crónica. Otros objetivos fueron identificar diferencias en la variabilidad circadiana del FEM entre pacientes con tos crónica que presentaban hiperrespuesta bronquial a AMP y los que presentaban respuesta normal a este agonista y determinar la relación entre ENO, respuesta a AMP, intensidad de la tos y variabilidad circadiana del FEM. Finalmente nos propusimos analizar la relación entre los valores de la Raw o sGaw tanto con las concentraciones de ENO, como con la respuesta a los dos agonistas broncoconstrictores. Métodos: Se incluyeron pacientes con tos crónica, inmunocompetentes, mayores de 18 años, no fumadores, que no seguían tratamiento con IECAs ni tratamiento específico para asma ni reflujo gastroesofágico, sin una causa establecida de tos, en los que se había descartado infección respiratoria en el mes previo y con pruebas de imagen torácica y de senos paranasales sin hallazgos patológicos. Todos los pacientes tenían una función pulmonar normal. El estudio se desarrolló de acuerdo con un diseño prospectivo y abierto en el que los pacientes completaron un total de 4 visitas. Fueron incluidos en el estudio 53 pacientes, a los que se les realizó determinaciones de FEV1, FVC, FEV1/FVC, Raw y sGaw, prueba broncodilatadora, valores de ENO, hiperrespuesta bronquial a metacolina y AMP, variabilidad del FEM, pruebas cutáneas con aeroalérgenos e intensidad de la tos medida mediante escala analógica visual y puntuación de síntomas nocturnos y diurnos de forma basal. Posteriormente se instauró un tratamiento de 4 semanas con propionato de fluticasona inhalado mediante un dispositivo accuhaler a dosis de 100 mcg cada 12 horas. Al final del periodo de tratamiento se evaluó la intensidad de los síntomas de tos mediante la escala analógica visual (VAS) y la puntuación de síntomas de tos diurnos y nocturnos. Resultados: No se encontraron diferencias significativas entre respondedores y no respondedores al tratamiento con propionato de fluticasona inhalada en los niveles de ENO basal, ni tampoco en el resto de características clínicas, presencia de atopia, variabilidad del FEM y prevalencia o grado de hiperrespuesta bronquial a metacolina o AMP. Los sujetos con una respuesta favorable al tratamiento con propionato de fluticasona inhalada mostraron una función pulmonar basal más deteriorada (tanto FVC como FEV1 en porcentaje del teórico) y una menor respuesta a salbutamol inhalado que aquellos pacientes no respondedores. El análisis de la curva ROC marcaba como punto de corte óptimo para diferenciar entre pacientes con respuesta o ausencia de respuesta al tratamiento con propionato de fluticasona el de 20 ppb, aunque con una capacidad discriminativa pobre. No obstante, se analizó también los resultados para un punto de corte de 30ppb, más próximo al que propugnan otros estudios. Se encontró una mejoría significativa en las puntuaciones de la tos nocturna tras tratamiento con fluticasona inhalada en pacientes con ENO >20 ppb (p=0.04) y también en los pacientes con ENO>30ppb, aunque en este grupo no se alcanzó la significación estadística (p=0.18). Sin embargo, al comparar estos resultados con los del grupo de pacientes con ENO en cifras normales, no se encontraron diferencias significativas. Paradójicamente, se obtuvieron mejorías significativas de las puntuaciones de la tos diurna en pacientes con ENO normal, tanto en el grupo con ENO <20 ppb (p=0.008), como en el grupo de ENO < 30 ppb (p=0.002), aunque, una vez más, estos resultados no diferían de los encontrados en el grupo de pacientes con ENO elevado. En el grupo de pacientes con ENO>20ppb, se obtuvo una mejoría de la intensidad de la tos medida mediante VAS que tendía a la significación estadística (p=0.051), aunque las modificaciones de la VAS eran similares cuantitativamente en ambos grupos de pacientes, con una diferencia media (95% CI) entre ellos de 2,32 (-9,69 a 14,33mm, p=0,70). No se encontraron diferencias en cuanto a los parámetros de función pulmonar, variabilidad del FEM, sGaw y Raw para ambos grupos. No obstante, las mejorías del FEV1 post-salbutamol fueron significativamente mayores en el grupo de pacientes con valores de ENO normales respecto a aquellos que mostraban cifras elevadas de este marcador. Encontramos hiperrespuesta bronquial a metacolina en sólo 4 pacientes y a AMP en sólo 2 pacientes. Los dos pacientes que respondían a AMP también lo hacían a metacolina. Al relacionar la respuesta a estos agonistas con la variabilidad circadiana del FEM utilizando el índice de reactividad para cada agonista, no se encontró correlación significativa ni para AMP, ni para metacolina. La prevalencia de hiperrespuesta a AMP en nuestra población era de 3,8%, y la de metacolina de 7,5%. Conclusiones: Cuando se excluye a los pacientes asmáticos, la determinación de ENO, en pacientes con tos crónica, no es útil para predecir la respuesta al tratamiento con dosis bajas de propionato de fluticasona inhalada. La determinación de la hiperrespuesta bronquial a AMP y metacolina tampoco es útil para predecir qué pacientes con tos crónica responderán favorablemente al tratamiento con fluticasona inhalada a dosis de 100 mcg cada 12 horas. Estos resultados son congruentes con estudios recientes. No obstante, un porcentaje significativo de pacientes con tos crónica muestran una mejoría tras tratamiento con fluticasona inhalada, y esto se relaciona con una menor función pulmonar basal y una menor respuesta a salbutamol inhalado, independientemente de los valores de ENO. Estos resultados sugieren que existe una inflamación de la vía aérea que es capaz de inducir la clínica de tos y que no se relaciona con la actividad de la sintasa del óxido nítrico. Este es el primer estudio que determina la prevalencia de respuesta a AMP en pacientes con tos crónica. En nuestra población, la prevalencia de hiperrespuesta bronquial a AMP fue del 3,8%. Estos hallazgos resultan paradójicos, si se tiene en cuenta la proporción de pacientes con tos equivalente de asma que sería presumible encontrar en esta población. A la luz de nuestros resultados, no tenemos argumentos que permitan superar el tratamiento empírico y escalonado de la tos crónica que recomiendan las guías de práctica clínica.