Modificaciones farmacológicas de las propiedades electrofisiológicas cardíacas. Estudio experimental y simulación con modelos matemáticos.

Resumen

INTRODUCCIÓN: Se ha estudiado en un modelo experimental y mediante simulación con modelos matemáticos, el efecto de tres fármacos (flecainida, dofetilide y pinacidil) sobre las propiedades electrofisiológicas ventriculares en condiciones basales y en circunstancias tales como la fibrilación ventricular (FV) y la isquemia aguda regional (IAR). MATERIAL Y MÉTODOS: se han utilizado 56 preparaciones de corazón aislado y perfundido de conejo según la técnica de Langendorff. El sistema de registro ha sido mediante placas electrodo situadas en la superficie epicárdica, compuestas bien por 121, 114 o 235 electrodos unipolares según el protocolo experimental. La estimulación se ha realizado mediante un electrodo bipolar de acero inoxidable. Se han realizado tres grupos experimentales para el estudio de cada fármaco. En 11 experimentos se ha estudiado el efecto de 1 µmolar de flecainida sobre las velocidades de conducción ventricular longitudinal (VL) y transversal (VT) con tres intervalos de acoplamiento decrecientes, así como la influencia del intervalo de acoplamiento (IA) en el mismo y el predominio de los efectos del fármaco sobre la VL versus VT. En 17 experimentos se ha estudiado el efecto de 0.5 µmolar de dofetilide sobre los periodos refractarios ventriculares (PR) y sobre la velocidad de conducción ventricular (VC) con cuatro ciclos base diferentes, así como el efecto de concentraciones crecientes de fármaco (1-5-10 µmolar) sobre el patrón fibrilatorio. El patrón fibrilatorio se ha estudiado mediante análisis espectral según la técnica de Welch, mediante análisis en el dominio del tiempo y mediante el estudio de los mapas de activación epicárdicos. En 28 preparaciones se ha estudiado el efecto de 10 µmolar de pinacidil sobre los PR y la inducibilidad de FV en condiciones basales y de isquemia aguda, así como los patrones de activación ventricular de la arritmia en su inicio. El estudio del pinacidil se ha completado con simulación de tejidos unidimensionales y bidimensionales mediante modelos matemáticos modernos basados en las características del potencial de acción y de las corrientes iónicas transmembrana. RESULTADOS Y CONCLUSIONES: la flecainida acortó significativamente la VL y VT para cada intervalo de acoplamiento estudiado, mostrando mayor efecto conforme se acortó el IA sólo en el caso de la VL. Para IA largos la flecainida afectó más a la VT, efecto que se igualó entre ambas VC para IA cortos. El dofetilide alargó los PR de forma significativa con un efecto inverso dependiente de la frecuencia, sin afectar a la VC. Este efecto se tradujo en una reducción en la complejidad del patrón fibrilatorio en ambos ventrículos, pero de forma mas acusada en el ventrículo derecho. Se produjo el cese de la arritmia únicamente en tres casos. El pinacidil acortó los PR, efecto que quedó encubierto, según los resultados con modelos matemáticos, por un aumento de la refractariedad postrepolarización en condiciones de IAR. El fármaco mostró un efecto protector contra la FV en el minuto 5 de isquemia, efecto que se perdió al analizar el fenómeno globalmente a los 30 minutos de isquemia, donde el pinacidil no mostró efecto protector aunque tampoco aumentó la incidencia de FV con respecto al grupo control. El efecto protector del pinacidil en el minuto 5 de isquemia se relacionó, según los resultados con modelos matemáticos, con la concentración del fármaco utilizada. Los resultados con modelos sugirieron como mecanismo protector del pinacidil, la tendencia del fármaco a producir bloqueos bidireccionales y no unidireccionales, como consecuencia de la reducción de la excitabilidad celular derivada de la fuerte activación de la corriente IKATP en presencia de corrientes de sodio deprimidas por la isquemia. __________________________________________________________________________________________________