Interaccion entre los adrenoceptores alfa-1 y beta con la via del oxido nitricoconsecuencias fisiopatologicas

Zusammenfassung

La modulación adrenérgica del tono vascular depende del equilibrio existente entre la vasoconstricción producida por la estimulación de los adrenoceptores (AR) α1 y la vasodilatación mediada por los AR β. Se conoce también que el NO endotelial ejerce un papel modulador en la pérdida de respuesta vasoconstrictora tras la estimulación repetida de los AR α1. En esta Tesis se ha estudiado este mecanismo de desensibilización de los AR α1 en aorta de ratas Wistar e hipertensas (SHR) determinando tanto el subtipo de AR α1 como la isoforma de NOS (eNOS, nNOS) implicada y, analizando la influencia del envejecimiento y la hipertensión en este fenómeno. La expresión de los subtipos de AR α1, eNOS y nNOS se ha determinado también en ventrículo izquierdo de pacientes con insuficiencia cardiaca con un amplio rango de edad. Por otro lado, se ha examinado la influencia del envejeciendo y la hipertensión en la vasodilatación medida por los diferentes subtipos de AR β en ratas Wistar y SHR así como el efecto del tratamiento crónico de las SHR con carvedilol (antagonista α1 y β con capacidad para aumentar la biodisponibilidad de NO) o propranolol (antagonista β) sobre las acciones mediadas por la activación de los AR α1 y β a nivel vascular. Los resultados mostraron en aorta pero no en otros vasos (arteria caudal, arteria mesentérica de resistencia, AMR) una pérdida de respuesta tras exposiciones repetidas del agonista α1. Esta pérdida de la respuesta contráctil esta mediada por el subtipo α1A a través de un aumento en la expresión proteica de nNOS. Así, este proceso de desensibilización desapareció en ausencia de endotelio o en presencia de inhibidores de la NOS como L-NAME (inhibidor de los diferentes formas de NOS) y S-metil-L-tiocitrulina o 1- (2-trifluorometilfenil) imidazol (inhibidores de nNOS); también desapareció en presencia de 5-Metilurapdil (antagonista α1A), pero no de BMY7378 (antagonista α1D). En la arteria caudal y AMR de resistencia, los niveles de mRNA de nNOS eran indetectables. La desensibilización mediada por α1A / nNOS no se producía en animales SHR y Wistar envejecidos, donde se encontró una menor expresión del AR-α1A en aorta y ventrículo izquierdo (VI). En las muestras de VI humano, se encontró una correlación negativa entre la edad y la expresión del AR-α1A. Estos resultados establecen el papel del subtipo α1A en aorta de rata, donde el subtipo mayoritario responsable de contracción es el α1D, mientras que el α1A solo se activa a concentraciones elevadas del agonista y a través del NO endotelial derivado de nNOS, puede actuar como un "freno" fisiológico contra los efectos perjudiciales de la vasoconstricción excesiva mediada por los AR α1D. La disminución del AR α1A y la consecuente pérdida de desensibilización en pacientes de edad avanzada podrían estar involucradas en la elevación de la actividad adrenérgica dependiente de la edad. Además, también observamos una pérdida de la respuesta relajante en aorta de la isoprenalina (agonista AR β1/ β2) y salbutamol (agonista AR β2) durante el envejecimiento, tanto en ratas normotensas (Wistar) como hipertensas (SHR) y una pérdida específica de la respuesta relajante de SR588116A (agonista AR β3) en SHR de edad avanzada. Esta pérdida de respuesta funcional puede estar relacionada con la disfunción endotelial (determinada por la acción relajante de acetilcolina en aorta) observada en los animales de edad avanzada y que fue más marcada en las ratas hipertensas, ya la respuesta vasorelajante mediada por el subtipo β3 depende mayoritariamente del NO. El tratamiento crónico de las SHR de edad avanzada con carvedilol, pero no propranolol, restauró la disfunción endotelial y la respuesta vasorelajante de los AR β lo que explicaría en parte los efectos beneficiosos del este beta-bloqueante de 3ª generación en el tratamiento de la cardiopatía isquémica y la insuficiencia cardiaca.