Degradación endolisosomal de p27kip1 mediada por snx6 y papel de la fosforilación de p27kip1 en el desarrollo de aterosclerosis

Resum

La aterosclerosis y los eventos isquémicos asociados son la principal causa de morbilidad y mortalidad en los países industrializados. Estudios en humanos y en animales de experimentación han demostrado que la formación de la placa aterosclerótica es un proceso inflamatorio crónico de origen multifactorial caracterizado por una proliferación celular excesiva. El inhibidor de ciclo celular p27Kip1 es una importante proteína supresora de tumores que también protege frente a la aterosclerosis en el ratón. Sin embargo, los mecanismos moleculares que regulan su función ateroprotectora en la pared arterial permanecen pobremente caracterizados. En la presente tesis doctoral profundizamos en los mecanismos de regulación de p27Kip1, tanto en condiciones fisiológicas como en el contexto patológico de la aterosclerosis. Mediante el empleo de técnicas de inmunofluorescencia, fraccionamiento subcelular y ensayos de pérdida y ganancia de función, hemos demostrado la existencia de una vía de degradación endolisosomal de p27Kip1 mediada por su interacción con la proteína SNX6. Por otra parte, hemos comprobado que la aterosclerosis humana y murina se asocian con un marcado descenso de la fosforilación de p27Kip1 en la serina 10, y que la deficiencia de esta fosforilación acelera el desarrollo de aterosclerosis en el ratón. Desde un punto de vista mecanístico, la aterosclerosis exacerbada asociada a la falta de fosforilación de p27Kip1 en la serina 10 no se debe a cambios en la proliferación celular en la placa aterosclerótica, sino a una nueva acción de p27Kip1 en el control de la formación de células espumosas mediada por la vía de señalización RhoA/ROCK. Nuestros resultados desvelan nuevos mecanismos de regulación y función de p27Kip1 y proporcionan apoyo experimental para el desarrollo de fármacos que induzcan la fosforilación de p27Kip1 en la serina 10 como agentes terapéuticos de interés para el tratamiento de la aterosclerosis.