Oligoescuaramidas cíclicassíntesis y actividad biológica

Resum

A aquesta Tesi Doctoral, titulada “Oligoesquaramides cícliques: síntesis i activitat biològica”, es recull la síntesis de diferents derivats esquaramídics amb aplicacions biològiques. La Tesi es divideix en quatre capítols. El primer capítol és una introducció i els tres capítols restants recullen els resultats obtinguts seguint un flux de treball temporal, ja que els objectius de cada capítol deriven dels resultats del capítol anterior. El primer capítol és una introducció on es descriu la unitat esquaramida i les aplicacions biològiques d’alguns composts que inclouen aquesta estructura. Al segon capítol es presenta la síntesis d’oligoesquaramides cícliques amb diferents modificacions estructurals. Una vegada resolta la síntesis i elucidació estructural, s’ha estudiat la seva activitat antitumoral comparant els resultats amb els obtinguts a un estudi previ. Les noves oligoesquaramides cícliques sintetitzades tenen una activitat tumoral similar o inferior que aquelles estudiades prèviament. En aquest capítol es detallen a més les diferents alternatives sintètiques que s’han seguit per fer front als inconvenients que s’han anat presentant durant les etapes d’elongació i macrociclación. Al tercer capítol es descriu la síntesis de sondes fluorescent amb la finalitat de seguir l’evolució temporal i la localització intracel•lular de les oligoesquaramides una vegada realitzat el tractament. L’estudi s’ha realitzat emprant l’oligoesquaramida cíclica més petita degut a la seva baixa citotoxicitat. En total s’han preparat tres sondes fluorescent que es diferencien al fluoròfor emprat i al mètode de conjugació. Els millors resultats s’han obtingut amb una sonda que inclou un derivat de BODIPY com a marcador fluorescent. Aquesta sonda s’internalitza mitjançant transport actiu i es fotoestable. La facilitat d’internalització cel•lular s’ha explicat en base a l’afinitat observada entre l’oligoesquaramida cíclica i molècules fosforilades presents a la membrana cel•lular i al citoplasma. Per suportar aquesta hipòtesis, es descriuen els estudis realitzats amb ITC per determinar l’afinitat entre una oligoesquaramida cíclica quaternitzada i models d’algunes biomolècules rellevants tals com: manosa 6-fosfat, fosfocolina, etc. Els conjugats covalents d’oligoesquaramides cícliques poden facilitar el transport de fàrmacs. Per aquest motiu i amb les evidències de la internalització cel•lular, s’ha plantejat la seva utilització futura com a transportadors autoimmolatius. Així doncs, el quart capítol s’ha dedicat al disseny, síntesis i avaluació d’un sistema autoimmolatiu format per una unitat esquaramida i un model de “càrrega”, en aquest cas un fluoròfor. Després de diversos intents s’ha aconseguit optimitzar un sistema basat en l’ús de grups disulfur com a gallet. El sistema desenvolupat allibera la totalitat de la “càrrega” en condicions fisiològiques pròpies d’un entorn intracel•lular en un període de dues hores. D’aquesta forma s’obre la possibilitat de funcionalizar un dels seus extrems amb oligoesquaramides cícliques o altres transportadors, activant l’alliberació de la “càrrega” únicament a l’interior cel•lular i separant d’aquesta forma el transportador de la “càrrega”.