Evaluación de las consecuencias conductuales de la exposición al bupropión en la adolescencia y edad adulta en ratones

Resumen

El interés de la presente Tesis se justifica por la necesidad de encontrar tratamientos más efectivos y seguros para ayudar a dejar de fumar, así como de conocer mejor los mecanismos neurobiológicos mediante los que éstos actúan. El bupropión es un antidepresivo que se utiliza actualmente como tratamiento de primera línea para la deshabituación tabáquica. El mecanismo de acción de este fármaco no se conoce totalmente, pero se sabe que actúa como inhibidor de la recaptación de dopamina y noradrenalina, y de forma más débil de la serotonina, además de ser un antagonista no competitivo de los receptores colinérgicos nicotínicos. En esta Tesis nos planteamos establecer el perfil conductual del bupropión, administrado solo o conjuntamente con nicotina, en ratones macho. En un primer estudio abordamos la influencia del fármaco sobre la capacidad de aprendizaje y memoria en ratones NMRI. Con este fin, evaluamos los efectos conductuales del bupropión (administrado en dosis de 10, 20 y 40 mg/kg) en dos tareas de aprendizaje: el condicionamiento de evitación activa y el aprendizaje espacial en el laberinto de agua. Los resultados indican que el bupropión incrementa el número de evitaciones en la tarea de condicionamiento de evitación activa, mostrando los animales tratados con este fármaco un estilo de afrontamiento más activo. En el laberinto de agua, la administración de bupropión (20 y 40 mg/kg mg/kg) empeora la adquisición en los ratones adolescentes pero no en los adultos, evidenciando que los efectos de este fármaco sobre el aprendizaje espacial dependen de la edad a la que se administra. En el segundo estudio se han valorado los efectos del bupropion sobre la búsqueda de novedad en la tabla de agujeros o hole board, así como el nivel de ansiedad en el laberinto elevado o plus-maze. Además, se han examinado si los posibles efectos del tratamiento con bupropión y nicotina difieren en ratones macho NMRI de diferentes edades. Los efectos del bupropión sobre la conducta mostrada por los ratones en la tabla de agujeros indican que la dosis de 40 mg/kg disminuye el nivel de exploración y búsqueda de novedad en los adolescentes. Sin embargo, este fármaco no provoca cambios significativos en los adultos. Cuando se valoró el efecto del tratamiento hallamos que la dosis más alta de nicotina (1 mg/kg) disminuye la exploración en los ratones adultos pero no en los adolescentes. La co-administración de bupropión y nicotina causa una disminución de la conducta exploratoria en ambos grupos de edad. Estos resultados sugieren que el tratamiento con bupropión disminuye el nivel de exploración y la búsqueda de novedad, siendo más evidente esta reducción cuando se administra conjuntamente con nicotina y, en especial, en la adolescencia. En la tarea del laberinto elevado, los adolescentes muestran menor ansiedad que los adultos y el tratamiento agudo con nicotina potencia este perfil ansiolítico. El tratamiento con bupropión no induce efectos significativos sobre el nivel de ansiedad mostrado por los animales en esta prueba conductual, aunque cuando se administra conjuntamente con nicotina se potencia su efecto ansiolítico, sugiriendo una acción sinérgica entre ambos fármacos en sus efectos sobre el nivel de ansiedad. El tercer estudio se centró en determinar si la administración de bupropión, nicotina o su co-administración modula la conducta de interacción social en ratones macho OF1 adultos mantenidos en diferentes modalidades de alojamiento. Los resultados obtenidos indican que en la conducta de interacción social el tratamiento con bupropión, nicotina o la co-administración de ambos fármacos no produce cambios en el nivel de agresión de los ratones adultos alojados en grupo. No obstante, la administración de nicotina refuerza algunos de los efectos observados en ratones tratados con la dosis más baja de bupropión, tales como la disminución en la conducta de cuidado corporal. En los animales mantenidos en condiciones de alojamiento individual, la administración de bupropión disminuye el tiempo dedicado a la exploración social en adolescentes (40 mg/kg) y adultos (20 y 40 mg/kg). Este descenso también se observa en los grupos tratados con nicotina, aunque solo en los adolescentes. Estos hallazgos muestran que los efectos de la nicotina sobre la interacción social difieren entre ratones adolescentes y adultos. Al evaluar la influencia de las condiciones de alojamiento en el test de interacción social, encontramos una acción pro-agresiva del bupropión en aquellos grupos de ratones que fueron aislados en la adolescencia, mientras que este fármaco parece tener un efecto anti-agresivo en aquellos animales re-socializados en la adolescencia tardía. El bupropión y la nicotina, administrados solos o conjuntamente, no alteran el nivel de agresión en ratones adultos alojados en grupo. Estas observaciones sugirieren que el nivel basal de agresión modula la acción del bupropión sobre la conducta de interacción social. Igualmente, los datos muestran que la condición de alojamiento y la edad en la que se produce el cambio en la condición de alojamiento tienen efectos en la agresividad. A lo largo de este trabajo hemos abordado temas que habían sido escasamente investigados o que todavía no habían sido descritos en la literatura. Se concluye que los resultados obtenidos en esta Tesis Doctoral evidencian el interés farmacológico del bupropión. Además, el presente estudio deja abiertas nuevas líneas de investigación y plantea, a su vez, la necesidad de profundizar en algunas de las variables analizadas.