Modelización de la neutropenia en pacientes oncológicos

Resumen

El tratamiento antineoplásico de los pacientes oncológicos lleva implícito un riesgo de toxicidad iatrogénica superior al inherente en el tratamiento farmacoterapéutico de otras patologías. La toxicidad hematológica postquimioterapia incrementa la morbi-mortalidad de los pacientes oncológicos. En particular, la neutropenia es la principal toxicidad hematológica en especial cuando las cifras de neutrófilos descienden por debajo de 0,5¿109 /L durante más de cinco días, situación que se considera neutropenia de grado IV. Los principales factores determinantes de la aparición de neutropenia están relacionados con el esquema de quimioterapia administrado (densidad e intensidad de dosis) y con las características del paciente. La administración de quimioterapia a altas dosis se aplicó en cáncer de mama avanzado y cáncer de mama metastático a mediados de los años 80 pero en ensayos clínicos posteriores no evidenció ningún beneficio clínico en los pacientes. No obstante, la información sobre la neutropenia obtenida de estos estudios resulta muy útil para estudiar la dinámica celular, su variabilidad y la relación con la exposición a la quimioterapia, así como el efecto de las distintas medidas de soporte hematológico. Los objetivos de esta Tesis Doctoral han sido: 1.Caracterizar la relación entre la exposición a altas dosis de quimioterapia y la neutropenia en pacientes adultos con cáncer de mama de alto riesgo que reciben soporte hematológico basado en el trasplante de progenitores hematopoyéticos de sangre periférica y la administración de factores estimulantes de colonias de granulocitos (rhuG-CSF). 2. Evaluar posibles escenarios para futuros ensayos clínicos fase III encaminados a optimizar el tratamiento de soporte hematológico y cuantificar la probabilidad de alcanzar resultados positivos en dichos estudios. Para llevar a cabo estos objetivos se disponía de 41 pacientes adultas diagnosticadas de cáncer de mama de alto riesgo sin afectación metastática incluidas en un ensayo clínico fase II. Todas las pacientes, tras la leucoaféresis recibieron altas dosis de quimioterapia basada en la administración de ciclofosfamida, tiotepa y carboplatino en perfusión continua durante 24 horas, cuatro días consecutivos. Tres días después del fin de la administración de la quimioterapia se procedió a la reinfusión de las células progenitoras hematopoyéticas periféricas (células CD34+) obtenidas de la leucoaféresis. Finalmente, las pacientes se aleatorizaron en dos grupos en función de si el día de inicio del tratamiento con rHuG-CSF era un día después del trasplante o si se iniciaba cinco después del trasplante. A partir de los datos del recuento absoluto de neutrófilos determinado diariamente se ha desarrollado un modelo semifisiológico que expande el modelo propuesto por Friberg al incorporar el efecto de las altas dosis de quimioterapia, el trasplante de las células CD34+ y el efecto de rHuG-CSF. El análisis de los datos se ha realizado mediante el modelado no lineal de efectos mixtos implementado en el programa informático NONMEM V. El modelo se ha validado posteriormente mediante tres técnicas de validación interna: el bootstrap no paramétrico, el visual predictive check y el numerical predictive check. De los resultados obtenidos se evidencia que el modelo desarrollado describe adecuadamente la severidad y gravedad de la neutropenia tanto a nivel individual como a nivel poblacional y los parámetros estimados por el modelo se estiman con razonable precisión y coinciden con lo publicado en la literatura científica hasta el momento. Para llevar a cabo el segundo objetivo se realizaron simulaciones determinísticas y estocásticas del recuento absoluto de neutrófilos a partir del modelo desarrollado y de las estimaciones de los parámetros. En función de los resultados se ha valorado la probabilidad de éxito de un posible ensayo clínico de fase III cuyo objetivo fuese que iniciar el tratamiento con rHuG-CSF cinco días después del trasplante de las células CD34+ no retrasa excesivamente la recuperación de la neutropenia grado IV con respecto a iniciar el tratamiento con rHuG-CSF un día después del trasplante de las células CD34+.