Alcaloides derivados de boldinasemisíntesis y actividad captadora de radicales libres

Resumen

La participación del estrés oxidativo en diversas patologías, hace necesaria la búsqueda de nuevas moléculas con propiedades antioxidantes. Boldina, alcaloide mayoritario de la especie chilena Peumus boldus Mol., ha sido objeto de numerosos estudios donde se ha puesto de manifiesto dicha actividad. En este sentido, los alcaloides naturales uvariopsina y estefenantrina, aislados de la especie africana Dennetia tripetala, inhibieron las interacciones leucocito-endotelio inducidas por angiotensina-II a dosis subvasoconstrictoras gracias, en parte, a su capacidad captadora de radicales libres. Estos resultados nos llevaron a sintetizar alcaloides aporfínicos y fenantrénicos derivados de boldina modificando los sustituyentes tanto a nivel de los anillos como del nitrógeno. Se han sintetizado cuatro series de compuestos a partir del alcaloide natural boldina. La primera serie la constituirían los derivados directamente de boldina: secoboldina, ioduro de N-N-dimetilsecoboldina, ioduro de N-metilboldina, N-metilsecoboldina y ioduro de 3,7-dimetoxi-N,N-dimetilsecoboldina. La segunda serie correspondería a los derivados bromados de boldina: 3-bromoboldina, ioduro de 3-bromo-N-metilboldina, 2-bromo-N-metilsecoboldina, ioduro de 2-bromo-N,N-dimetilsecoboldina, 2-bromosecoboldina y ioduro de 2-bromo-3,7-dimetoxi-N,N-dimetilsecoboldina. La tercera serie estaría formada por los derivados meilendioxi: neolitsina, seconeolitsina, ioduro de N-metilneolitsina y N-metilseconeolitsina. Por último, los nitroderivados 8-nitroboldina, ioduro de 8-nitro-N-metilboldina, acetato de 8-nitro-N-metilsecoboldina, cloruro de 8-nitrosecoboldina y ioduro de 8-nitro-3,7-dimetoxi-N,N-dimetilsecoboldina darían lugar a la última serie de alcaloides sintetizados. Todos los alcaloides fueron identificados a través del estudio de los espectros de RMN de 1H y 13C mono y bidimensional y a través de los espectros de masas. Los compuestos fueron ensayados en células polimorfonucleares humanas y en el sistema hipoxantina/xantina oxidasa para el estudio de su efecto en la generación de especies reactivas del oxígeno (EROs). A excepción de seconeolitsina y ioduro de 8-nitro-3,7-dimetoxi-N,N-dimetilsecoboldina, todos alcaloides actuaron de manera concentración dependiente en la inhibición de la generación de EROs con valores de IC50 que oscilaron entre 0.15 µM (N-metisecoboldina) y 28 µM (ioduro de N-metilneolitsina) siendo todos ellos más potentes que el antioxidante de referencia utilizado ácido ascórbico. Del estudio sobre la posible inhibición del enzima, mediante el seguimiento fluorimétrico de la generación de isoxantopterina a partir de pterina, se concluyó que los alcaloides sintetizados actuarían mediante la captación de radicales oxigenados.